【PBD-204】絶頂ウォータースプラッシャー 放尿＆潮吹き大噴射8時間スペシャル

8月5日，有三项双抗项筹谋重磅配合，有了新的音问流露。两忧一喜。

当先，BMS（百时好意思施贵宝）通告圮绝对癌症免疫疗法公司Agenus（NASDAQ：AGEN）的TIGIT双特异性抗体的来去。就在三年前，BMS曾以2亿好意思元收购该技俩。BMS上周向Agenus涌现了这一音问。

而就在2021年5月18日，BMS通告与Agenus达成一项15.6亿好意思元的授权合同（包含2亿好意思元首付款和13.6亿好意思元里程碑付款），获取Agenus专有的双特异性抗体技俩AGEN1777的环球独家授权，AGEN1777是一种始创双特异性抗TIGIT抗体，靶向TIGIT以及T细胞和NK细胞上抒发的另一种主要扼制性受体，来进步抗肿瘤活性。

同庚晚些时期，当首位患者入组AGEN1777的I期临床时，BMS坐窝支付了2000万好意思元，并向Agenus支付了2500万好意思元的里程碑用度，用于2024年1月运转的第2阶段猜想。不外，BMS现已决定不再将AGEN1777纳入其发展筹谋中。

BMS的圮绝配合给Agenus带来负面影响：其股价在盘前去来中下落约4%，至5.4好意思元以下。

作用机制复杂的靶点TIGIT，引巨头垂头

Agenus公司树立1994年，总部位于好意思国马萨诸塞州莱克星顿，彼时名为Antigenics Inc.，由Garo H. Armen和Pramod K. Srivastava聚合创立。2000年和2001年Antigenics先后收购Aquila Biopharmaceuticals和Aronex Pharmaceuticals来扩展自身管线，并告成在纳斯达克上市。

2011年1月，Antigenics认真改为现用名Agenus。随后，便开启了BD之路。2012年3月，葛兰素史克就为Agenus的QS-21 Stimulon®佐剂支付900万好意思金专行使度；2014年，在收购欧洲生物本事公司4-Antibody后，Agenus被默克看中，与后者达成1亿好意思金的合同，默克将行使Agenus的Retrocyte Display平台科技来针对一双未公开的调节癌症的靶向查抄点拓荒抗体。

刻下，Agenus旗下有效于刚毅王人备的东谈主源化和东谈主源化单克隆抗体的抒发平台Retrocyte Display，并围绕其伸开管线部署，在研技俩囊括热休克卵白疫苗及各项单抗药物。其中，Agenus围绕TIGIT布局了两条管线——AGEN1327，一种抗TIGIT单特异性抗体；以及近日的主角AGEN1777，抗TIGIT双特异性抗体。

事实上【PBD-204】絶頂ウォータースプラッシャー 放尿＆潮吹き大噴射8時間スペシャル，TIGIT自身就风云不停。

TIGIT，即T细胞免疫球卵白和ITIM结构域卵白，特异性抒发在NK细胞和T细胞上，与PVR（CD155）和PVR-like proteins中的PVRL2和PVRL3有互相作用（其中与PVR和PVRL3团结的亲和力较高，与PVRL2团结的亲和力较低），而CD96和CD226会与TIGIT竞争性团结PVR。

2002年，基因泰克猜想团队第一次发现了这种在T细胞和NK细胞中特异性抒发的基因；2009年，TIGIT第一次出当今Nature Immunology上，著述证实TIGIT具有免疫球卵白样（IgV）结构域和免疫受体卵白酪氨酸扼制基序（ITIM），因此，科学家们将这个卵白定名为TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），其在扼制T细胞和NK细胞方面暴露着遑急作用。

随后猜想发现，TIGIT属于脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin眷属的成员，是一种在淋巴细胞中抒发的共扼制受体。在T细胞上，TIGIT通过与树突状细胞名义的PVR的互相作用颐养T细胞的活力（扼制作用），这一颐养作用通过PVR对树突状细胞的细胞因子分泌的法例（这些细胞因子的分泌水平的变化对T细胞的活力有影响）来收尾；在NK细胞上，TIGIT通过与PVR和PVRL2的互相作用扼制NK细胞的细胞毒作用，这一颐养作用是径直通过TIGIT的胞内ITIM基序颐养其下流信号通路收尾。

值得一提的是，与大无数已知的免疫查抄点和其配体之间一般是一双一或一双多的联系不同，TIGIT与配体CD226、CD96、CD112、CD155之间保执着一种“多对多”的联系。这导致医学界关于TIGIT的机制目下仍未王人备明晰，这亦然TIGIT研发难度大的一个主要原因。

不外，难度并莫得影响其竞争样式的尖锐化，仅仅市集尚待一古迹出者。

PD-(L)1之后，TIGIT曾被以为是最有远景和后劲的靶点之一，然而其研发进度并不告成。以TIGIT限制的研发领头羊罗氏为例，2020年，罗氏公布了其TIGIT单抗Tiragolumab单药调节非小细胞肺癌的Ia期临床检修，遣散骄气，Tiragolumab单药调节的24例患者总反应率为0。罗氏并莫得抛弃，但2022年Tiragolumab的III期临床SKYSCRAPER-02 猜想遣散骄气Tiragolumab+Tecentriq+化疗与对照组化疗比拟，未能达到PFS的共同主要至极，且在后续【PBD-204】絶頂ウォータースプラッシャー 放尿＆潮吹き大噴射8時間スペシャル的中期分析中也莫得达到总生涯期（OS）的共同主要至极。

而BMS在公布2022财年功绩时通告，决定圮绝其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床检修。BMS的首席医学官Samit Hirawat博士示意，在免疫肿瘤学聚合用药时不雅察到了BMS-986207的毒性，出于安全探究，公司决定圮绝这项检修。这是继罗氏之后，TIGIT研发限制的又一盆冷水。据凯莱英不王人备统计，目下在研的TIGIT药物约80余种，其中近一半药物处于临床前的猜想阶段。

回到BMS与Agenus的纠葛。BMS对Agenus可谓是押注TIGIT单抗、抛弃TIGIT单抗、转投TIGIT双抗，再到抛弃TIGIT双抗，呈现出竣工的“四部曲”。据Agenus称，BMS正在退回双特异性抗体的职权，并宣称：“这是其涉特殊他许可居品的拓荒渠谈更庸碌的计谋调整的一部分。”

巨头接连退出双抗技俩

无专有偶。

磨灭天，专注于拓荒改革和各异化抗体疗法的公司Genmab通告BioNTech已遴荐不再参与PDL1/4-1BB双抗acasunlimab项筹谋进一步拓荒，而Genmab将全权负责acasunlimab的执续拓荒和潜在买卖化。据悉该技俩将取决于Genmab向BioNTech支付的某些里程碑款项以及净销售额的个位数分级特准权使用费。

偷拍自拍

Genmab筹谋在本年下半年启动III期猜想。

其中，Acasunlimab是一种在研PD-L1/4-1BB双抗，它和会了Genmab专有的DuoBody本事平台和BioNTech公司专有的免疫颐养抗体。Acasunlimab旨在通过条件性激活T细胞和当然杀伤（NK）细胞上的4-1BB引起抗肿瘤反应，而这严格依赖于PD-L1臂的同期团结。在2024年ASCO大会上，Acasunlimab调节经治PD-L1+（TPS≥1%）非小细胞肺癌（NSCLC）的II期数据流露（NCT05117242）。Acasunlimab单药调节部队的未证实ORR折柳为31%，证实ORR为13%。

TIGIT药物自身存在研发难度高、临床后果欠安等原因，让边远巨头退出还义正辞严，尽管BMS给出的原因仍然是出于计谋调整。恰巧的是，BioNTech作念出退出这一决定亦然出于其居品组打算谋的探究，并示意，BioNTech和Genmab两家公司在抗体科学限制的长期配合联系照旧存在，两边将接续凭据现存合同拓荒现存技俩，该合同已于2022年扩大。

磨灭天、另一边，国产双抗出海

仍然是磨灭天，即2024年8月5日本日，嘉和生物发布公告，称集团已与TRC 2004（一家由Two River、Third Rock Ventures两家好意思元基金与嘉和生物在好意思国特拉华州共同创立的公司）缔结许可协以及股权合同。凭据许可合同，嘉和生物已答允（其中包括）授予被许可东谈主大中华区外环球权益，以拓荒、使用、制造、买卖化及以其他形势行使CD3/CD20双抗GB261。

凭据许可合同和股权合同的条件，嘉和生物将获取TRC 2004数目客不雅的股权、数千万好意思元预支款、4.43亿好意思元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分红。此外，这次嘉和生物的出海以NewCo模式开展。

其中波及的管线GB261是 AB Studio公司上下双抗平台想象并由嘉和生物进一步拓荒的一款团结CD20和CD3的双特异型抗体，即一种新式各异化CD20/CD3双特异性T细胞接合剂（TCE），具有超低CD3团结亲和力和竣工的Fc功能（ADCC和CDC）。

而早在2021年8月31日，嘉和生物就通告旗下GB261在澳大利亚Peninsula & South Eastern Haematology & Oncology Group 中心开展的初次东谈主体临床检修（FIH）完成首位B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者入组。这项用于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者调节的CD20/CD3双特异性抗体临床检修此前由澳大利亚Bellberry临床猜想伦理委员会（Bellberry HREC）递交。由此，GB261当作一个环球改革的双抗 T Cell Engager 新药的初次东谈主体猜想，完成东谈主体临床检修澳洲伦理委员会递交、审核和首位患者入组，快速收尾国产CD3/CD20双抗的初次参预临床。

磨灭天，三项双抗技俩管待了人大不同的运谈。不外，嘉和生物的GB261和Genmab的acasunlimab因其各异化上风和理念念的临床后果而给市集远景带来念念象空间；比拟之下，要攻克TIGIT这座峻岭，Agenus还有一段路要探索。

后续，Agenus筹谋进一步探索候选药物的拓荒，包括探究将其与其他金钱进行合并，并为AGEN1777寻找新的配搭伙伴。